擦肩而过的枫糖尿病产前诊断机会
作者: 秋凉 | 发布日期:昨天我参加学习班,做了一次关于产前筛查和产前诊断的小范围讲座。当然,上课要保证听众不睡着,所以会有些小插曲。然而,关键性内容不会缺失,所以我会反复强调先证者诊断。先证者诊断的重要性体现在产前诊断的方方面面,在不同案例中会体现出不同的情况。可以说,在整个遗传诊断中最令人挣扎和无奈的就是先证者诊断的缺失。
以下是我今天刚刚完成的一份遗传咨询报告:
“你们于2016年2月24日到门诊就诊,咨询代谢病的再发预防。你们曾经生育一个孩子,诊断为“枫糖尿病”,孩子没有明确基因诊断,并且已经去世。你们想了解再生育风险,并且寻求产前诊断的方法。
根据你们的情况,我建议你们夫妇双方接受针对代谢性遗传病的基因筛查。经检测,在妻子的基因组中发现一处位于BCKDHB上的已知致病突变:c.331 C>T (p.R111X)。这是一处无义突变,并且在既往的文献中有致病性报道,致病的可能性较大。
由于BCKDHB基因突变所致枫糖尿病为常染色体隐性遗传病,而检测公司的分析结果并未发现丈夫在BCKDHB编码序列上存在突变。因此,我后续对丈夫的检测数据进行了重新解读。经数据分析,在丈夫的BCKDHB编码序列上没有发现明确的可疑致病变异,但是在剪切位点上发现一处可疑的致病变异:
c.344-7T>G.
该核苷酸变异位于编码外显子的上游7位,处于剪切位点,但是文献上没有该位点的报道,也没有收录为正常人群中检出的SNP。
对于c.344-7T>G位点的致病性目前无法判断。由于没有先证者的血样资料,不能完成等位基因的比对,就无法判断先证者所携带的BCKDHB等位基因是否与我们检测中所找到的存在变异的等位基因一致。在这种情况下,产前诊断可能造成错判,无法提供确切的信息来帮助医生判断胎儿出生后的情况。
因此,针对你们双方的基因检测尚无法确认先证者疾病的致病基因,也无法作为产前诊断的有力依据。”
大致情况在这份报告中已经交代得很清楚。由于先证者之前诊断为“枫糖尿病”,所以在测序以后我尤其关注相关基因的突变。测序公司给出的分析结果只在妻子的基因组中发现一处相关变异,我对此并不放心,所以特地请二代测序方面的专家孙教授重新分析了数据。孙教授在丈夫的BCKDHB基因序列上找到了一处-7位变异。我猜测可能因为不在编码序列,而且离外显子比较远,所以这个结果没有报出来也很正常。
其实我心里觉得这两个变异联合起来致病的概率很大,但是我唯一缺乏的是先证者的变异证据——事实上,哪怕这个-7位变异不是致病突变,只要先证者确实携带这个变异,进行产前诊断的把握就是比较大的——这个变异点可以看做SNP位点,用以定位胎儿遗传到的BCKDHB基因是否和先证者一致。在这件事情里,因为没有先证者诊断,最后就变成一个无解的问题了。
理论上,我还是可以通过RNA测序的办法来考察转录组水平是否受到该剪切位点变异的影响。我现在还没有决定是否需要继续对该案例进行深入检测,这不但得和受检者协商,也需要和实验室协商。然而,我深切为没有获得先证者基因测序结果感到遗憾。我认为临床上对于遗传疾病病因诊断的意识依然非常不够,而很多时候这种对于未来的忽视让患者和医生都错失了机会。