写在基因里的食谱·第7章节选

发布日期：2017-01-03

依稀记得那是在1985年一个秋天的夜里，我和詹妮忙碌了一整天，分析比较澳大利亚人和美洲人所食用的沙漠传统食材。我们小口品尝着仙人掌制成的果汁，惬意地放松着自己的身心。然而，看起来她似乎在考虑一些问题。终于，她略带嘲讽地对我说出了自己的想法。

“盖里，我在想一个听起来可能有些奇怪的解释——关于为什么沙漠原住民更容易患上糖尿病，我并不相信NIH的解释。你是一个沙漠植物生态学家，或许在这方面你能给我点建议。我不知道自己是否能够确切表达这层意思，但是大致上是这样的：是不是存在这样的可能，有某种因素驱使这些沙漠植物适应了当地的干旱环境，而在此过程中，它们也拥有了控制那些食用他们的人血糖与胰岛素水平的能力？”

“你说什么？”我脱口而出，“请再说一遍！”

后来我就这个问题总结了一句关于科学的精辟定义：“无比鲁莽的提问，却期待十分精妙的解答。”

詹妮笑了起来，意识到在轻松的小酌时分来探讨一个如此复杂的问题似乎不太合适。她顿了一顿，轻声说：“我只是随便问问。我只是有点好奇，是不是世界各地在干旱环境中生存下来的沙漠植物都具有某种保护机制，可以……”

“噢，噢，我想我明白你的意思了。你所说的应该是某种类型的趋同进化，是吧？如果说散布于世界各地沙漠中的植物在适应干旱的时候都产生了某些化学物质，而这些化学物质早先能够保护食用他们的人远离糖尿病……”我逐渐厘清了思路。也就是说，当这些人改变了饮食习惯，不再摄入这些沙漠植物所含有的化学物质，那么由遗传因素决定的糖尿病易感性就突然间被释放了。

尽管詹妮只是很随意地提出这个问题，然而我却无法随意地听这个问题。当晚、当周、甚至之后的很长一段时间我都在思考这个看起来欠考量的“鲁莽问题”。我的印第安朋友加布里埃尔（Cabriel）和伊娃（Eva）——阿尔弗雷德·洛佩兹的姐姐——都死于糖尿病，但是他们一直存活在我的记忆里。每当外出考察沙漠植物的时候，我都咀嚼着詹妮的问题，并且将这一问题告诉那些对于沙漠植物适应干旱能力远比我更有了解的生理生态学家。他们提醒我，植物和动物有许多不同的方法来应对干旱环境——通过特殊的解剖结构，独特的生理代谢功能，以及特别的化学手段。他们认为，要在所有的沙漠生物体内找到一种共有的保护性物质看起来是不可能的。

换句话说，在不同沙漠中生存的动植物都有各自不同的进化轨迹。对于这些生态学家来说，想象生长在美洲沙漠中的仙人掌与生长在澳洲内陆的仙人掌含有同一种能够同时保护生活在美洲的皮马人、帕帕戈人、塞里人与生活在澳洲沙漠中的沃皮瑞人（Warlpiri）远离糖尿病的物质是实在是太不可思议了。

尽管如此，詹妮的问题所依据的事实基础并没有改变，即在这些沙漠居民中，糖尿病的易感度和他们所食用的沙漠本地食物数量呈现明显的正相关。假如在超过4万年的时间里，人们一直依靠这些干旱环境中生长起来的植物与动物而生存，难道他们的生理代谢方式不会在适应这些食物的过程中而发生改变吗？进一步，在最近的50年里，这些传统食物在他们的饮食结构中所占比重迅速下降，他们难道不是因为失去了这种保护从而变得对糖尿病这类营养相关疾病特别敏感吗？接下来的问题是，是不是在干旱环境中生长的植物要比那些潮湿环境中生长的植物含有更多类似的保护性化学物质？

在生态生理学家苏珊妮·莫尔斯（Suzanne Morse）的帮助下，我试图想象生活在缺水沙漠环境中的植物到底是如何进化出合适的生理机制以适应当地恶劣生存环境的。那段时间，我在野外考察了许多不同植物，观察生长在沙漠中的豆类和仙人掌等植物是如何耐受干旱的。我很快发现，多刺的仙人掌中含有大量的黏性细胞外液。这种黏液中包含许多可溶性纤维成分。仙人掌细胞可以通过光合作用获得并且储存水分，但是和细胞内液相比，这些细胞外黏液能够更好并且更持久地锁住水分。在极度干旱的环境中，仙人掌会终止细胞内的光合作用，关闭气孔，尽最大可能减小根系的吸收面积，最大限度降低代谢水平，从而进入一种“休眠”状态以等待雨水的降临。然而，如果干旱不是那么严重，仙人掌则会采取另一种策略——它会将细胞外黏液中含有的水分缓慢导入缺水的细胞中，这样既可以维持光合作用，也能够避免细胞因缺水而皱缩。

为了向我解释所谓“叶片电容”（leaf capacitance）的概念，莫尔斯为我展示了一组“缓释食物”——其实都是能缓慢释放水分的植物组织。在干旱环境中用于锁住水分的仙人掌黏液事实上也是我们胃肠道中可以延缓糖分吸收与消化的主要成分。对于易患糖尿病的本地人来说，仙人掌是所有植物中保护作用最强的食物。在吃了一顿包含大量甜食的饭以后，仙人掌可以很好的控制血糖水平的升高。事实上，仙人掌也是最早被认为能够降低当地居民血糖和血胆固醇水平的本地食物之一。通过进一步研究，我和莫尔斯发现当地人经常食用的22种不同种类的仙人掌都能够发挥类似的作用，而这些仙人掌在每年的大多数时间里都是易于获得的。

很快，詹妮·布兰德-米勒和博伊德·斯温伯恩（Boyd Swinburn）——一位来自新西兰的内分泌学家——从悉尼为我带来了新发现。他们充分评估了传统饮食中的“缓释食物”对消化吸收过程的影响。在他们的报告中提到这些缓释食物能够降低胃肠蠕动，而我由此联想到的是这些黏液和胶质如何在我们的肠道中形成一大团粘冻堵塞住我们的消化道。即使消化液将它们分解为易于吸收的单糖物质，这些单糖也必须排除千难万险才能抵达消化道周围的上皮细胞，并且在那里被吸收、转运，作为能量供给我们的细胞。

事实上，詹妮所寻求的答案就藏在仙人掌这种在美洲传统应用最广泛的植物里。仙人掌叶片与果实所含有的那种高保湿性黏液物质也正是它们成为“缓释食物”的原因所在。在差不多5年以后，我才惊讶地发现原来这个问题的答案就藏在问题提出那会儿我们正在享用的饮料里！问题在于，假如仙人掌是唯一的答案，但是它却并不是澳大利亚沙漠中的本地物种。于是，我开始着手探究其他沙漠植物是否也含有类似的锁水成分。

我很快发现，类似的情况并不只出现在仙人掌中。在美洲土著人和澳洲土著人所食用的传统沙漠食物中，许多都含有类似这种能够大量锁定水分、又能缓慢释放水分的物质，尽管它们并不是同一种物质，其化学成分和实现机制也不相同。这些居住在沙漠地区的美洲土著人在过去的10000年里早已与周边的大量沙漠植物形成了亲密联系——对澳大利亚原住民来说恐怕这一联系纽带要追溯到40000年前——我们想要进一步了解的是，在这长期的环境适应中，是否有某种代谢途径在这些沙漠居民体内发生了改变？有没有证据来证明这些代谢改变？

就塞里人而言，通过现有的遗传学研究，只是发现了一些可能起作用的多态性位点。与临近的农业部落相比，塞里人在这些位点上的多态性改变有可能在他们适应沿海沙漠环境的过程中发挥重要作用。该项研究指出，这些多态性位点的发现可能进一步说明在基因与环境之间所存在的交互作用。因为在以农业为主的美国和墨西哥原住民中都没有发现这些在塞里人中存在的多态性位点。

但是，我们依然需要证明这点，即携带这些多态性位点的民族以及长期的狩猎生活是否真的能够让他们对于这些沙漠食物产生不同于其他人的反应？詹妮的研究团队开展的一项研究较好地回答了这个问题。詹妮与她的后继研究者安妮·索伯恩（Anne Thorburn）是这样解释这一问题的：

“我们将通过后续研究来比较土著澳洲人与高加索人对于两种不同食物的反应差异。这两种食物是沙漠土生土长的番薯（Ipmoea costata）和西方快餐中经常食用的马铃薯（Solanum tuberosum）。土著澳洲人与高加索人在食用马铃薯后血糖水平都比食用本地番薯更高。但是，这种血糖的区别对澳洲人来说明显要比高加索人更大。土著澳洲人在食用这两种食物后血糖与胰岛素水平差异达到了大约1/3的程度。”

换句话说，在经历了40000年的遗传与代谢适应之后，本地的食物能够非常好地保护土著澳洲人不产生异常的胰腺应激，而这是造成糖尿病的主要因素之一。而在殖民时代开始来到澳大利亚的高加索人则从未获得相似的生存经历，由此带来的保护作用便不够显著。

很多科学家在了解到其中的差异后自然回忆起被称为“节约基因”（thrifty gene）的假设。这一假设推测狩猎民族携带了一些“节约基因”，这些基因能够在食物供给不断变化的过程中——对于靠山吃山的狩猎民族来说，食物供应充分的季节与食物匮乏的季节总是交替存在——调节胰岛素分泌水平，以适应这种食物供给的变化。这一假设最早是由詹姆斯·奈尔（James Neel）于1962年提出的。奈尔认为，狩猎民族可能存在着特殊的“节约基因型”，在长期的历史进化中这些基因改变了狩猎民族的代谢水平，帮助他们在食物供给不规律的年代里存活下来。奈尔写道：“人类历史的99%是由狩猎民族谱写的。在长期的生存斗争过程中，我们总是时而能获得丰富的食物，时而不得不忍受饥荒的威胁。”

奈尔强调，食物供给富足与缺乏的周期性循环是自然界的普遍规律，而这一历史进化过程显然格外偏好某种特殊的基因型。携带这种基因型的人可以在食物储备富足时获得额外的能量储备，并表现为体重的显著增加；而在饥荒和灾害中则能动员储备的能量，表现为体重的缓慢下降。奈尔所着眼的是食物的数量——即热量在不同时间之间的均匀分布——而不是食物的种类。根据他的观点，如果食物供给变得充分而连续，能量储备过程成为常态，那么这些人在进化过程中所获得的适应就将变成一种不适应——因为他们所携带的基因型将导致体重的持续增加。

然而，NIH早期开展的研究却无法验证奈尔的假设。NIH针对这项假设设计的唯一一项实验是在皮马印第安女性中开展的。这项研究分析比较了两组皮马印第安女性的饮食状况。一组是遵循传统饮食规律的皮马印第安人，而另一组的生活方式则更为现代。研究发现，这两组女性在摄入的总热量方面并没有显著区别，同时她们的热量摄入水平也和北美白种人大致处于同一区间。换句话说，尽管奈尔的假设看起来很有说服力，然而单纯依赖食物数量分析并不能解释皮马印第安女性在适应了现代生活方式后糖尿病发病率显著升高这一情况。

尽管如此，奈尔的假设还是在科学界中被广泛引用，尤其在糖尿病研究领域。同时，通过科普文章，数百万读者都在不同杂志和书籍上了解到奈尔的观点。更要紧的是，正是奈尔的理论驱动了NIH印第安糖尿病研究项目头35年时间里在凤凰城和亚利桑那所开展的研究。项目带头人和参与人员都相信他们能够在世界上首次发现所谓的节约基因。在投入了数万亿美元之后，人们才意识到这种埋头于寻找某一个致病基因或者热量摄入区别差异的研究是多么盲目。这种简单而机械的认识让所有研究者都忽略了基因、饮食以及文化之间所存在的交互作用，而这本身可能既是糖尿病的触发因素，也可能成为预防糖尿病的有效手段。

距最初提出假设过去了36年，奈尔自己承认尽管并没有找到任何特定的“节约基因”，但是这一提法已经起到了应有的作用，因为现代医学遗传学的发展充分认识到了这类问题的复杂性，使得“节约基因”这一提法看起来显得多余。同时，奈尔认为，2型糖尿病是一种明确的多因素疾病。现代化所带来的社会经济改变与我们在历史进化中所携带的疾病易感性之间发生了冲突，从而释放了这种疾病的易感度。

奈尔从事生化研究的同事一针见血地指出，在任何民族中——包括狩猎民族——都不存在某个单独的“节约基因”与2型糖尿病易感性相关。来自马里兰大学医学院的遗传学家阿兰·舒尔迪纳（Alan Shuldiner）评估了已知的一些可能增加糖尿病发病率的基因，他认为存在大量与糖尿病易感性相关的基因，而这些基因的特定组合可能决定了个体患上糖尿病的风险。

这些基因在糖尿病的易感性方面到底如何发挥作用也与奈尔以及他的拥趸们当时的想法大相径庭。当NIH试图阐明他们在皮马印第安人中发现的一个“节约基因”是否在胰岛素抵抗中——糖尿病发病的重要代谢机制之一——发挥作用时，研究人员最终却发现，这个基因从功能上来说并不能增加个体的体重，而是“维持”个体的体重。

乔斯林糖尿病研究中心（Joslin Diabetes Center）的分子生物学家莫里斯·怀特（Morris White）最近在《科学》杂志撰文说：“我们曾经认为2型糖尿病的主要发病机制是胰岛素受体缺陷，但是事实并不是这样。我们曾经以为糖尿病抵抗是核心问题，但是事实也不是这样。我们曾经以为肌肉与脂肪是受影响的主要组织，然而这依然不是事实。10年前我们对糖尿病的所有细节认识今天看起来都是错误的。”

最终彻底否定节约基因假设的还是我的朋友詹妮·布兰德-米勒。詹妮给予奈尔理论最沉重的打击在于她彻底动摇了节约基因假说的理论基础。奈尔认为食物供应的动态变化是狩猎民族的常态。狩猎民族经历食物匮乏和饥荒的时期要多于农耕民族，由此导致他们的身体需要储备额外的脂肪。在回顾了不同民族所经历的灾荒历史之后，詹妮的研究团队发现既往所提出的狩猎民族必然面对严重的灾荒威胁似乎并没有足够依据。事实上，周期性的灾荒在近10000年里变得更为频繁，而绝大多数民族已经在这之前进入了农耕社会。詹妮尤其注意到生活在欧洲的高加索人。这一民族在历史上屡受饥荒威胁。依据奈尔的理论，他们应该更容易产生胰岛素抵抗，并易患糖尿病。然而，高加索人却是胰岛素抵抗频率最低的民族之一，同时也是现代社会中糖尿病发病率并没有明显增加的民族之一。

詹妮和她的同事都认为，目前最大的挑战是去解释为什么欧洲人的糖尿病易感性如此之低。事实上，自1950年以来，世界上糖尿病发病率最低的民族几乎都聚居在欧洲。1993年5月，我与詹妮在新南威尔士州的托温湾（Kims Toowoon Bay）组织了一次全球协作调查。来自四个国家的科学家参与了这项调查，其中包括了一些土著澳洲学者和美洲土著学者。在那次研究中我们一共总结出四条因素用以解释为什么欧裔后代相对不容易患上X综合征。我们发现，在以下四种环境下糖尿病的发病率会急剧上升。

首先，当一个种族完成农业革命，食用种植作物，他们之前所食用的大量野生植物就会从食谱中消失。由此，许多之前能够保护他们的化合物不再能够继续产生保护作用，从而使得糖耐量水平遭到破坏。对于那些在过去上千年里和某些具有强大抗氧化作用特殊植物协同进化的人群来说，这种饮食习惯的改变具有尤为显著的不良作用。

其次，随着人工养殖与繁育技术的发展，传统食物中所蕴含的有益物质也在不经意间被进一步剔除。举例来说，现代豆类种植业所出产的豆类缺乏可溶性纤维，而食用种植谷类长大的牲畜则缺乏ω-3不饱和脂肪酸。

再者，17世纪在欧洲爆发的工业革命改变了主食中碳水化合物的主要形态。高速研磨机能够彻底打断谷物中的纤维，使得谷物更容易被吸收，比如精粉。和直接食用谷类作物相比，这种经过精加工的食物会成倍增加血液中的血糖水平与胰岛素敏感性水平。

最后，在过去50年里，高度发达的食品工业为我们带来了一大堆快速食品：反式脂肪酸、不含纤维的淀粉以及各种含糖饮料。简单来说，快餐食品是真正的快速食品（fast-release foods）——让你的胰岛素和血糖快速释放。詹妮估计，典型的快餐食品所能升高的血糖与血清胰岛素水平是传统食物的2-3倍。随着快餐食品供应商越来越喜欢提供大块头的食物，加之久坐少动的生活习惯，现代人的健康状态要比既往任何时候都更差。

尽管全世界在过去的四分之一世纪里都被席卷进快餐风潮里，然而对于欧洲人来说，其他几条影响因素却是在将近1000年的时间里逐步发生的。换句话说，这段相对较长的时间给予欧洲人足够的缓冲，让他们的基因能够有相对充分的时间去适应这种环境的变化；然而对塞里人和瓦尔皮里人来说，所有变化都是在50年的时间里突然发生的，他们的基因还远远没有为这种突发的改变而做好准备。食物改变所引起的进化适应通常不可能在两三代人中完成。

法德等国家的农民与塞里猎人是问题的两个极端，而全世界大多数人其实都被夹在这两个极端情况之间。大多数传统饮食习惯都与生活在亚利桑那州沙漠地区的皮马与帕帕戈印第安人相似。在雨水充沛的年份，60%的食物收割自本地的谷类作物，余下的食物来自于野生植物以及狩猎活动。在干旱年份，帕帕戈人与皮马人会更依赖那些能够抵抗干旱的野生植物作为主要食物来源。

虽然每个民族的具体情况都有所不同——例如在海岸边生活的居民拥有丰富的鱼类资源，而在热带雨林生活的居民则能够获得大量根茎类食物——大多数发展中国家居民在晚近的时间里依然保持着健康的饮食习惯，他们摄入各种不同类型的食物，包括本地种植的食物和当地特有的野生植物。今天，全球化经济导致食物多样性迅速消减，在贸易中广泛流通的是固定的几种谷类主食以及畜类制品，这种变化使得全世界的人都变得对糖尿病更为易感。根据最近的估算，大约有2亿人目前正在遭受糖尿病的侵害或者威胁，以及其他一些与X综合征相关的高危因素。这一趋势并不是某个地区的特例，而已经成为席卷全球的一种常态化病理现象。

无论饥饿基因是否存在，快餐化食品毫无疑问打破了大多数人原本健康的碳水化合物代谢途径。然而，如果我们能够遵守先辈们的传统饮食习惯，这种被破坏的机制却也可以很快被修复。这一现象是由新西兰内分泌学家博伊德·斯温伯恩发现的。当时，他正因试图还原19世纪皮马人与帕帕戈人的饮食全貌而寻求我的帮助。斯温伯恩的目的是比较在热量、碳水化合物与脂肪组成相同的情况下，传统食物与快餐食物对于人体代谢是否会产生不同的影响。

斯温伯恩的研究队列包含22名皮马印第安人。当斯温伯恩为他们提供以快餐食品为主的日常饮食，他们的胰岛素代谢途径遭到了显著损害，其损害程度可以独立诱发糖尿病，不需要任何其他因素的介入。与此相对，同样是这批皮马印第安人，当饮食改为富含可溶性纤维素与天然植物的当地传统食谱后，他们的胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性则得到了显著改善。根据这项研究结果，斯温伯恩和他的同事总结认为，西化生活习惯造成的糖尿病发病率上升看起来并不是由于吃得太多所造成的；相反，食物组成方式的改变可能在其中发挥了更为重要的作用。

为了证实斯温伯恩的理论，我在犹他州圣约翰大学外的国家健康研究所（National Institure for Fitness）开展了一项后续研究。我一共邀请了8位患有糖尿病的印第安朋友参与这项研究，其中包括皮马人、帕帕戈人、霍皮人和南部派尤特人。该研究的周期为10天。在这10天内，我把他们聚集在一起，只为他们提供“缓释食物”，并且坚持每天进行户外锻炼。仅仅10天，这些糖尿病患者的体重就明显减轻，血糖水平也显著下降。这种变化的发生是如此突然而剧烈，使得一些参与者不得不就减少降糖药的使用剂量和频率而寻求医生的意见——在此之前，他们已经使用这些药物很长时间。

另一项关于饮食习惯改变能够在短期内戏剧化地改善健康状态的研究来自于基兰·欧迪亚（Kieran O’Dea）。欧迪亚描述了一个月的原始游牧和狩猎生活是如何显著减轻一批澳大利亚原住民的糖尿病病情的。尽管研究人员“偷偷地”为他们提供了几头可供“狩猎”的牛，然而在这一过程中，他们的主要食物依然来自于各种灌木，那也是他们的祖先所熟悉的食物。为了能够成功获得猎物并且找到更多可食用的植物，这些土著人不得不频繁地移动和运动，由此他们的体重也都显著下降了。

在三大营养物质的摄入组成中，蛋白质占54%，植物来源的碳水化合物占20%，另26%来自脂肪。这一营养物质的摄入比例构成能够明显降低血糖水平，并且提高胰岛素敏感性。尽管有些批评意见认为胰岛素敏感性、血糖水平和胆固醇水平的改善主要来自于体重下降而不是食物组成方式的改变；但是另一些意见也指出，至少这样的食物组成方式没有加重病情，不然上述指标也不会获得明显改善。虽然这一营养组成比例不可能对所有民族人群都是最优的，至少它们能够显著改善参与项目研究的澳洲沙漠居民的健康状况。